Аддиктология. Наркология. Алкоголизм. Зависимости.

Дизайнерские наркотики: стимуляторы и эйфоретики

Авторы: Шагиахметов Ф.Ш., Шамакина И.Ю.

Многообразие новых психоактивных веществ (ПАВ), относящихся к различным клинико-фармакологическим группам, является общемировой проблемой и таит в себе большую угрозу здоровью потребителей. Дизайн новых молекул, в основном посредствам модификации структуры известных наркотиков, позволяет в условиях современного законодательства в ряде стран избежать мер контроля, применяемых к запрещенным соединениям. При этом новые ПАВ в значительной степени воспроизводят эффекты уже известных. В настоящем обзоре рассматриваются свойства «дизайнерских» наркотиков – стимуляторов и эйфоретиков – соединений, воспроизводящих эффекты метамфетамина, MDMA и кокаина.

В течение последних лет в мире наблюдается беспрецедентный рост числа новых психоактивных веществ (ПАВ). Интернет представляет обширный источник несистематизированной информации о клинических эффектах этих соединений у человека и рисках для здоровья их потребителей. По итогам двухлетнего исследования, в ходе реализации проекта Европейского Союза “Psychonaut Web Mapping Project”, рабочей группой из представителей семи стран ЕС за период с 2008 по 2010 гг. идентифицировано более 400 новых психоактивных продуктов – т.н. «легальных наркотиков» (legal highs). По данным Ежегодных отчетов по наркотикам Европейского мониторингового центра по наркотикам и наркомании (EMCDDA), в 2011 г. зарегистрировано 42 новых ПАВ, в 2012 г. – 73, в 2013 г. – 81.

Соединения, воспроизводящие эффекты метамфетамина, MDMA и кокаина, относятся к различным химическим группам и включают замещенные катиноны, аминоинданы, аминотетралины, бензофураны, пиперазины, производные пипрадрола, тропана и др.

Исторически первыми «дизайнерскими» (имеется в виду дизайн новых молекул) стимуляторами, появившимися еще в 1970-х гг., были бензилпиперазины (см. ниже), но после их повсеместного запрета, в середине 2000-х гг., на смену пришли синтетические производные катинона – алкалоида, найденного в африканском кустарнике Catha edulis. Первый синтетический катинон – эфедрон (меткатинон, МС) был разработан и применялся в СССР в 1930-х гг. как антидепрессант. В 70-х гг. в СССР и в начале 90-х гг. в США кустарно изготовленный эфедрон стал использоваться с целью наркотизации.

Как известно, восстановление молекулы эфедрина приводит к образованию первитина (метамфетамина), а ее окисление дает β-кето-производное метамфетамина – эфедрон (меткатинон). Первыми и наиболее известными «дизайнерскими» продуктами стали мефедрон (4-метилметкатинон; 4-MMC) и метилендиоксипировалерон (MDPV). Синтетические катиноны хронологически подразделяют на катиноны первого и второго поколения. К катинонам первого поколения, в частности, относят мефедрон, MDPV, метилон, нафирон, флефедрон, метедрон и бутилон. К катинонам второго поколения – пентилон, пентедрон, 4-MEC, 4-MePPP, α-PVP и др.

Фармакологические мишени производных фенилэтиламина (фенэтиламин; PEA) – амфетаминов и катинонов – можно разделить на две основные категории – белки-переносчики (транспортеры), осуществляющие трансмембранный транспорт нейромедиаторов, и рецепторы моноаминов. Большинство исследований фармакологии этих соединений было сфокусировано на характере их взаимодействия с четырьмя трансмембранными переносчиками биогенных аминов – DAT (Dopamine Transporter), SERT (Serotonin Transporter), NET (Norepinephrine Transporter) и VMAT2 (Vesicular Monoamine Transporter 2). С клинической точки зрения наибольший интерес представляют эксперименты, проводимые с использованием человеческих изоформ переносчиков – hDAT, hSERT, hNET, hVMAT2 (h = human). В своем недавнем исследовании, Eshleman et al. (2013) подробно изучали параметры количественной фармакодинамики шести замещенных катинонов с использованием человеческих изоформ моноаминовых переносчиков (см. табл. 1 и 2). Было показано, что, несмотря на структурную общность, в рамках этого подкласса ПАВ, могут наблюдаться принципиальные различия в характере взаимодействия этих соединений с переносчиками моноаминов. В соответствии с этим, лиганды можно разделить на ингибиторы и субстраты обратного захвата переносчиков моноаминов. Ингибиторы обратного захвата действуют снаружи пресинаптического нервного окончания и блокируют переносчик, связываясь с его активными сайтами. Субстраты же имеют в 100–1000 раз меньшее сродство к таким сайтам связывания, но при этом сами активно подвергаются обратному захвату. Концентрируясь в цитозоле, субстраты взаимодействуют с внутриклеточными пресинаптическими мишенями, такими как TAAR1 (Trace Amine Associated Receptor 1) и VMAT2, и запускают процессы обратного транспорта, обращая движение нейромедиатора по переносчику вспять. Таким образом, субстраты, в отличие от ингибиторов обратного захвата, повышают синаптический уровень моноаминов, главным образом, за счет высвобождения растворенного в цитозоле (неквантованного) нейромедиатора из пресинаптического нервного окончания. Так, Eshleman et al. (2013) показали, что MDPV и нафирон являются высокоэффективными ингибиторами обратного захвата и по механизму действия аналогичны кокаину, тогда как мефедрон, метилон, флефедрон и меткатинон являются субстратами обратного захвата и действуют на пресинапс схожим с амфетамином образом. Для ингибиторов обратного захвата, в отличие от субстратов, характерна высокая корреляция между величиной аффинности (Ki) и степенью ингибирования обратного захвата (IC50)(см. табл. 1). В то же время, субстраты, обладая низкой аффинностью к транспортерам, имеют относительно высокую активность в отношении подавления обратного захвата моноаминов. Если, к примеру, для MDPV величина отношения Ki/IC50(hDAT) = 1,5 и Ki/IC50(hNET) = 5,7, то для MDMA она составляет 109 и 1280 соответственно. Такая разница говорит о том, что «мощность» ингибирования обратного захвата субстратами несоизмеримо превосходит их относительное сродство к активному сайту связывания стандартного радиодиганда, и позволяет предположить, что механизмы подавления обратного захвата субстратами и ингибиторами переносчиков различны. Нетрудно заметить, что субстраты переносчиков наиболее активно стимулируют высвобождение норадреналина. В данной связи следует отметить, что в коре головного мозга наблюдается низкий уровень экспрессии DAT, и дофамин подвергается обратному захвату преимущественно за счет NET, к которому он имеет такое же сродство, как и норадреналин. Объясняется это тем, что в коре головного мозга дофамин высвобождается не только из пресинаптических терминалей дофаминергических нейронов, проецирующихся из вентральной области покрышки среднего мозга. Дофамин также является ко-трансмиттером норадреналина в норадренергических нейронах, проецирующихся из голубого пятна продолговатого мозга (Locus coeruleus, LC). Показано, что у мышей с инактивированным (knockout) геном DAT, резко повышен уровень стриарного, но не префронтального дофамина. Введение ингибиторов NET у таких мышей значительно повышает уровень префронтального дофамина. В то же время, катиноны, являющиеся ингибиторами обратного захвата (бутилон, MDPV и нафирон), имеют наибольшее сродство (Ki) и активность (IC50) в отношении hDAT. MDPV обнаруживает наибольшую ингибиторную активность (IC50) в отношении обратного захвата дофамина, чуть меньшую в отношении захвата норадреналина и в 100 раз меньшую в отношении захвата серотонина. Нафирон также проявляет наибольшую активность в отношении захвата дофамина, но примерно в 3 раза меньшую активность в отношении захвата норадреналина и в 5 раз меньшую в отношении захвата серотонина. Субстраты являются объектом как прямого, так и обратного транспорта и могут конкурировать с нейромедиатором за переносчик, препятствуя его обратному захвату. С повышенным выбросом норадреналина на периферии могут быть связаны острые сердечнососудистые нарушения, наблюдающиеся при передозировке, особенно продуктами, содержащими флефедрон – самый эффективный (Emax = 194%) среди приведенных стимулятор высвобождения норадреналина. Чрезмерное повышение уровня центрального норадреналина, в частности, в проекциях LC, оканчивающихся в паравентрикулярном ядре, может стать причиной развития острых панических состояний. Передозировка препаратами, содержащими одновременно флефедрон и MDPV в равных соотношениях, приводит к чрезмерному подавлению обратного захвата дофамина и массивному высвобождению норадреналина, что может сопровождаться развитием выраженной ажитации и галлюцинаций.

Важным отличием катинонов от амфетаминов является значительно меньшая ингибирующая активность и эффективность катинонов в отношении VMAT2 (см. табл. 2). VMAT2 – везикулярный моноаминный переносчик, осуществляющий «накачку» пресинаптических везикул растворенным в цитозоле нейромедиатором для последующего экзоцитоза. Ингибирование VMAT2 приводит к истощению запасов везикулярного нейромедиатора и снижению его синаптического выброса при деполяризации пресинаптической мембраны. Таким образом, катиноны в значительно меньшей степени, чем амфетамины, вызывают пресинаптическое истощение везикулярных запасов нейромедиатора. Гомозиготные мыши с инактивированным геном VMAT2 обнаруживают крайне сниженный уровень всех моноаминов в головном мозге, несмотря на увеличение скорости их синтеза и погибают в первые дни после рождения вследствие полной поведенческой депрессии.

Мефедрон

Исследования на животных обнаруживают высокий наркогенный потенциал мефедрона. В то же время, по влиянию на показатели двигательной активности, мефедрон наиболее близок к MDMA, что клинически подтверждается отчетами потребителей, по мнению которых субъективные эффекты мефедрона в большей степени напоминают MDMA, нежели кокаин или метамфетамин. Мефедрон в низких концентрациях вызывает высвобождение, главным образом, норадреналина. С увеличением дозы возрастает его влияние на высвобождение дофамина и, в чуть меньшей степени, серотонина.

По данным EMCDDA (2010), мефедрон был впервые синтезирован в 1929 г., но попал в поле зрения потребителей лишь в 2003 г. На «сером» рынке, начиная с 2007 г., мефедрон (Cristalius) (4-метилметкатинон; 4-MMC) быстро завоевывал популярность как психостимулятор и эмпатоген, схожий по эффекту с MDMA. По данным EMCDDA, психотропный эффект мефедрона включает эйфорию, усиление эмпатии, восприятия музыки, психостимуляцию, снижение враждебности, когнитивное «прояснение» и повышение либидо. Продолжительность действия составляет около 0,5–3 часа, в зависимости от пути введения, с периодом последействия до 48 часов, сопровождающимся тревогой, астенией и невозможностью уснуть, что приводит к необходимости приема повторных доз препарата. Из побочных реакций наиболее часто отмечаются потливость, головная боль, ощущение сердцебиения, тошнота, похолодание и цианоз пальцев рук.

MDPV

MDPV был разработан компанией Boehringer Ingelheim (US Patent 3478050) наряду с другими производными пировалерона. Пировалерон – психостимулятор, ранее применявшийся для лечения хронической усталости и гиперсомнии. MDPV является одним из наиболее активных ингибиторов обратного захвата дофамина и норадреналина и практически не влияет на обратный захват серотонина (см. табл. 1).

По данным EMCDDA (2014), клинические эффекты MDPV схожи с таковыми кокаина и метилфенидата и включают психостимуляцию, повышение мотивации, общительности, либидо, творческое вдохновение, анорексию, со стороны сердечнососудистой системы – повышение ЧСС, АД, вазоконстрикцию, а также тризм жевательной мускулатуры и экстрапирамидные гиперкинезы. Продолжительность действия составляет около 3–4 часов. Период последействия сопровождается сильным крейвингом (патологическим влечением к приему психоактивного вещества), характеризуется схожей с другими психостимуляторами симптоматикой и может продолжаться до 48 часов.

По данным EMCDDA (2014), на территории ЕС зарегистрировано 99 аналитически подтвержденных летальных случаев в результате приема MDPV.

Нафирон

Обнаружено два структурных изомера – αи β-нафтил изомеры нафирона. Термин нафирон обычно относится к β-нафирону, который, чаще всего, и присутствует в обороте. По структуре нафирон (NRG-1) является производным пировалерона и высокоэффективно ингибирует обратный захват всех трех моноаминов в очень низких концентрациях (см. табл. 1). Нафирон является одним из наиболее мощных ингибиторов обратного захвата дофамина и оказывает схожее с кокаином психостимулирующее действие, но в относительно более низких дозах и значительно более продолжительное время. По данным Jebadurai et al. (2013), после инсуффляции действие продолжается до 4 часов. Симптомы последействия (выраженная тревога, депрессия, потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, повышение температуры тела, похолодание рук и приобретение ими характерного пурпурного оттенка, ощущение покалывания на коже, потеря аппетита, тризм жевательной мускулатуры и др.) могут продолжаться более 24 часов с момента последнего введения. Высокая липофильность нафирона определяет его более длительный, чем у полярных катинонов, период полувыведения. Так, после перорального приема 100 мг нафирона остаточные явления интоксикации могут определяться спустя 48 ч. Описаны психотические расстройства в виде паранойи и зрительных галлюцинаций продолжавшиеся до 48 ч, и бессонница, длившаяся более 5 дней. Также описывались обсессивные симптомы, дезорганизация мышления, потеря кратковременной памяти, нарушения концентрации внимания, недостаток мотивации и снижение самооценки. Также сообщалось о случае депрессии, возникшей после регулярного употребления нафирона в течение года, длившейся 6 месяцев и потребовавшей назначения антидепрессантов.

Большинство приведенных соединений, в клинически актуальных дозах, в той или иной степени взаимодействует с пресинаптическими переносчиками всех трех или, по крайней мере, двух моноаминов и не обнаруживает высокой селективности в отношении какой-либо медиаторной системы. Между тем, анализ доступной на сегодняшний день информации выявляет тенденцию разделять действие новых ПАВ на «стимулирующее», «психоделическое» и «эйфоретическое». Термин «эйфоретик» чаще встречается в русскоязычном секторе «всемирной паутины». Сопоставляя описание эффектов конкретных ПАВ с их фармакодинамическими особенностями, можно заключить, что наиболее близким эквивалентом в западной культуре, по-видимому, мог бы считаться термин «эмпатоген/ энтактоген». Несмотря на всю неоднозначность и широту спектра эффектов, которые могли бы характеризовать такое психоактивное действие, термин «эйфоретик» охватывает довольно узкий диапазон состояний «покоя, безмятежности и умиротворения». Для фармакодинамического профиля соединений, относимых к «эйфоретикам/эмпатогенам», характерна выраженная способность вызывать высвобождение серотонина. Чем селективнее ПАВ в этом отношении, тем более «чистым эйфоретическим» называют его действие. В данной связи хочется обратить внимание на выделяемый в некоторых работах потенциальный класс психофармакологических агентов, клинической мишенью которых является агрессия. Для их обозначения был предложен термин «сереник» (serenic от англ. serenity – безмятежность, спокойствие, умиротворение). К этому классу психотропных соединений относят, в частности, такие производные фенилпиперазинов как элтопразин, флупразин, батопразин и TFMPP. Показано, что все они являются прямыми агонистами 5-HT1A рецепторов и/или селективными стимуляторами высвобождения серотонина (SSRA – Selective Serotonin Releasing Agent). Из новых ПАВ к SSRA можно отнести некоторые производные аминоиндана, аминотетралина и фенилпиперазина (см. ниже).

Аминоинданы MMAI, MDAI, 5-IAI

Аминоинданы – класс химических соединений, обладающих выраженным и селективным действием на высвобождение и обратный захват серотонина, чьи эффекты, в дискриминационных тестах, распознаются животными как эффекты MDMA, но не амфетамина. 2-Аминоиндан является конформационно ригидным изомером амфетамина. Аминоинданы впервые привлекли интерес фармакологов еще в 1970-х гг., когда Solomons et Sam (1973) было продемонстрировано, что 2-Аминоиндан обладает бронходилатирующим и выраженным анальгетическим действием. Наиболее активно аминоинданы изучались в 1990-х гг. в контексте поиска ненейротоксичных (не вызывающих дегенерацию серотонинергических нейронов) аналогов MDMA, когда в Университете Пердью, США, под руководством David E. Nichols, на животных были продемонстрированы их антидепрессивные и эмпатогенные/энтактогенные свойства, связанные с селективной индукцией высвобождения серотонина.

MDAI (метилендиоксиаминоиндан) является высоко селективным стимулятором высвобождения серотонина и по серотонинергической активности аналогичен MDA. MDAI также в некоторой степени подавляет обратный захват дофамина, но не стимулирует его синаптическое высвобождение.

Рекреационное использование MDAI стало отмечаться в 2007 г. и значительно увеличилось после запрета мефедрона в 2010 г., когда MDAI стал позиционироваться, как его легальная замена. По отчетам потребителей на интернет-форумах, эффект MDAI описывается как мягкий и лишенный признаков стимуляции эмпатогенный, эйфоризирующий, расслабляющий и даже, в некоторой степени, седативный. MDAI не вызывает ощущения волны интенсивного удовольствия в момент наступления эффекта.

Описано несколько летальных случаев после употребления MDAI, наступивших в результате развития серотонинового синдрома, из которых один случай можно считать достоверно связанным с приемом MDAI, т.к. в двух других имела место смешанная интоксикация несколькими ПАВ в сочетании с психотропными медикаментами.

5-IAI (5-йодоаминоиндан) также был разработан в 1990-х годах, как ненейротоксичное, конформационно ригидное производное p-хлорамфетамина для возможного использования его в качестве радиолиганда в исследованиях сайтов связывания серотонина в ЦНС. По данным EMCDDA, 5-IAI впервые появился на рынке рекреационных ПАВ в 2010 г. Его появление совпало с запретом мефедрона в различных странах, при этом 5-IAI позиционировался как замена мефедрону и MDMA. Фармакологические свойства 5-IAI, в плане влияния на высвобождение и захват биогенных аминов, по-видимому, сходны с таковыми MDAI. Особенностью 5-IAI является его высокая аффинность (Ki) к α2С адренергическим (89 нМ) и 5-HT7 (12 нМ) рецепторам, хотя характер взаимодействия с ними пока не выяснен. Исследования клинических эффектов и фармакологических свойств MDAI и 5-IAI у человека не проводились, поэтому единственным источником данных о воздействии этих соединений на организм человека являются систематические обзоры информации предоставляемой потребителями в сети интернет. Подобные обзоры, проведенные Sainsbury et al. (2011), Gallagher et al. (2012) и Coppola et al. (2013), констатируют, что 5-IAI обладает эйфоризирующим и эмпатогенным действием, с изменением восприятия пространства и времени, усилением интенсивности сенсорного восприятия, включая яркость и цветовую насыщенность зрительных образов, а также восприятие музыки. В то же время, некоторые потребители описывают опыт переживания тревоги, панических атак, ажитации, тахикардии, бессонницы, затяжных галлюцинаторных состояний и дереализации. MDAT (метилендиоксиаминотетралин), схожий по структуре c MDAI, также фигурирует в ежегодном отчете EMCDDA (2011).

Производные пипрадрола 2-DPMP и D2PM

2-DPMP известен как дезоксипипрадрол. D2PM – дифенилпролинол – пирролидиновый аналог пипрадрола. 2-DPMP и D2PM – соединения по структуре близкие к метилфенидату.

Дезоксипипрадрол был разработан в 1950-х гг. компанией CIBAGeigy (сейчас Novartis) для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). По неопубликованным данным отчета рабочей группы института психиатрии королевского колледжа Лондона по проекту картирования сети интернет “Psychonaut 2009” (на которые в своей работе ссылается Corkery et al., 2012), рекреационное использование 2-DPMP началось в 2007 г. Дифенилпролинол получил аналогичное распространение. 2-DPMP и D2PM, по-видимому, являются мощными ингибиторами обратного захвата дофамина и, в меньшей степени, норадреналина и схожи по действию с метилфенидатом. Дезоксипипрадрол является высоко липофильным соединением ввиду отсутствия полярных групп, что определяет его длительный период полувыведения. По отчетам потребителей, после перорального приема дезоксипипрадрола, действие начинает ощущаться примерно через 60 мин и может продолжаться до 48 ч. Желаемые эффекты схожи с таковыми кокаина. Из нежелательных реакций отмечались повышение артериального давления, тахикардия, потливость, потеря аппетита, бессонница, тревога, ажитация, трудности концентрации внимания и повышение уровня креатинкиназы. Также сообщалось о повышении тонуса жевательной мускулатуры и мускулатуры шеи, бруксизме, треморе, непроизвольных движениях, галлюцинациях, агрессивном поведении и психотических расстройствах в виде дерматозойного бреда и паранойи. Эффекты дифенилпролинола идентичны 2-DPMP, но менее продолжительны – до 10 ч.

Относительно высокая селективность пипрадролов и их метаболитов к hDAT отличает их от других симпатомиметиков тем, что выраженные психические нарушения могут наблюдаться на фоне относительного сердечнососудистого благополучия. Так, после довольно непродолжительного периода эйфории, нежелательные эффекты последействия при приеме дезоксипипрадрола в виде паранойи и бессонницы могут продолжаться до 96 часов.

Пиперазины

Первыми дизайнерскими психостимуляторами, появившимися под видом клубных «легальных наркотиков» еще в 1970-х гг., были производные пиперазина. Некоторые представители приобрели достаточную популярность из-за своей способности воспроизводить многие субъективные эффекты амфетамина, MDMA и LSD. Дизайнерские пиперазины подразделяют на бензилпиперазины и фенилпиперазины. К бензилпиперазинам относятся в частности N-бензилпиперазин (BZP или A2) и метилендиоксибензилпиперазин (MDBP). Из фенилпиперазинов наиболее известны m-хлорфенилпиперазин (m-CPP), трифторметилфенилпиперазин (TFMPP) и метоксифенилпиперазин (MeOPP). Препараты чаще всего принимаются внутрь в виде таблеток и капсул, обычно содержащих смесь бензилпиперазиновых и фенилпиперазиновых производных.

Было показано, что в головном мозге TFMPP стимулирует высвобождение исключительно серотонина, хотя и уступает по своей активности MDMA. BZP преимущественно вызывает высвобождение дофамина, хотя и в значительно меньшей степени, чем метамфетамин. Клинические эффекты, по-видимому, значимо различаются в соответствии с механизмом действия, что косвенно подтверждается тем, что в препаратах ПАВ они чаще всего находятся в комбинации в соотношении BZP : TFMPP = 1:1 – 3:1, имитируя, таким образом, некоторые фармакодинамические и клинические эффекты MDMA. Субъективный эффект BZP в отсутствии TFMPP качественно сходен с метамфетамином. В исследованиях аддиктивного потенциала на обезьянах показано, что BZP поддерживает внутривенное самовведение и не уступает в этом отношении кокаину, особенно в высоких дозах. Самовведение TFMPP во всем диапазоне доз статистически не отличается от плацебо. В случае введения кокаина или BZP в комбинации с TFMPP, последний дозозависимо снижает их самовведение, по-видимому, ослабляя их подкрепляющее действие.

Бензофураны

В поисках ненейротоксичного аналога MDMA в 1990-х гг. под руководством David E. Nichols, помимо аминоинданов и аминотетралинов, синтезирован и ряд бензофурановых аналогов MDA. В 2011 г. в поле зрения регуляторных органов Великобритании попал ряд таких аналогов. 5и 6-APB, а также их производные, предлагаемые под собирательным слэнговым названием Benzofury, позиционировались как легальная замена MDMA и мефедрону. В химическом плане 5и 6-APB отличаются от MDA лишь заменой одного атома кислорода на углерод с формированием двойной связи. По данным Консультативного совета по злоупотреблению наркотиками Великобритании, среди родственных соединений, были идентифицированы N-метилированный аналог 5-APB – 5-MAPB, дигидроксипроизводные 5-/6-APB – 5-/6-APDB, а также 5-APDI. Также были идентифицированы 5и 6-API, отличающиеся от 5и 6-APB заменой атома кислорода на азот. 5-API, также известный как 5-IT, может быть рассмотрен в качестве позиционного изомера α-метилтриптамина, лишенного психоделической активности.

5-IT синтезировал и описал A. Shulgin в 1997 г. в своей книге «TiHKAL: Triptamines I Had Known and Loved», как длительно действующий психостимулятор. Так, пероральная доза 20 мг 5-IT вызывала признаки симпатической активации, анорексию и легкую гипертермию, длившиеся около 12 часов. 5-IT стал предметом формирования отдельного сводного отчета EMCDDA-Europol.

5и 6-APB являются ингибиторами обратного захвата моноаминов с IC50 для DAT, NET и SERT, составляющей для 5-APB – 265 нМ, 180 нМ и 811 нМ, и для 6-APB – 150 нМ, 117 нМ и 2698 нМ, соответственно. Важной особенностью 6-APB является его высокая аффинность к α2С адренорецептору (45 нМ). Характер взаимодействия 6-APB с α2С адренорецепторомнеизвестен,нопредположениеовозможномантагонизме могло бы, отчасти, объяснить выраженность симпатомиметической и серотонинергической токсичности наблюдавшейся в некоторых случаях приема Benzofury. Так, по данным Jebadurai et al. (2013), посетители форумов сообщали о развитии выраженной ажитации, гипертонических кризов, сопровождавшихся высокой температурой, профузным потом, тяжелой головной болью, резистентной к анальгетикам, персистирующей тахикардии, тяжелой тошноты, продолжительной диареи и выраженной фотофобии. Также потребители описывали выраженную ксерофтальмию, глубокие изъязвления языка и внутренней поверхности щек, связывая это с прикусыванием слизистой полости рта вследствие выраженного тризма и ксеростомии. Benzofury, по-видимому, вызывает эмпатогенный и психостимулирующий эффекты.

Большинство описанных случаев передозировок, в том числе с летальным исходом, сопровождалось гиперпирексией, хотя помимо 5и 6-APB в крови также обнаруживались другие ПАВ и антидепрессанты.

5и 6-APB являются высокоактивными агонистами 5-HT2B рецепторов (см. табл. 3), что может определять их потенциальную хроническую кардиотоксичность (см. ниже).

ТОКСИЧНОСТЬ «НОВЫХ» ПАВ

Острая симпатомиметическая токсичность

Описано немало летальных случаев, связанных с развитием острой сердечнососудистой недостаточности, судорожных припадков, гипертермии, гиперпирексии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, острой полиорганной недостаточности, гипонатриемии, дегидратации, метаболического ацидоза и рабдомиолиза.

Острый симпатомиметический токсидром является потенциально жизнеугрожающим состоянием и может потребовать неотложную помощь. Со стороны нервной системы может наблюдаться психомоторное возбуждение, поведенческое дезингибирование, ажитация, паранойя, галлюцинации, агрессивность, профузное потоотделение, гиперрефлексия, тремор, преходящие генерализованные судорожные припадки, со стороны сердечнососудистой системы – артериальная гипертензия, тахикардия, аритмии, периферическая, центральная и коронарная вазоконстрикция с развитием острой ишемии миокарда и сердечнососудистой недостаточности. Первым этапом неотложной медицинской помощи в таких случаях может быть введение бензодиазепинов, которого часто бывает достаточно для купирования всего спектра симптомов избыточной симпатикотонии. В случае развития выраженной гипертермии необходимо срочное интенсивное физическое охлаждение, при его неэффективности или развитии гиперпирексии – блокатор кальциевых каналов эндоплазматического ретикулума – дантролен (на момент написания данной работы в РФ не зарегистрирован). В случае развития коронарной ишемии возможно применение нитратов, антиаггрегантов, блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамил). На фоне интоксикации психостимуляторами применение β-адреноблокаторов противопоказано, поскольку сохраняющаяся гиперактивация α1-адренорецепторов, вызывающих вазоконстрикцию, на фоне блокады β2-адренорецепторов, вызывающих вазодилатацию, приводит к усугублению вазоспазма, а ослабление β1-опосредуемой кардиотонии снижает сердечный выброс и может привести к фатальной ишемии миокарда. Показана эффективность α-адренергических антагонистов при развитии острого коронарного синдрома в таких случаях. Применение типичных и атипичных антипсихотических средств, при интоксикации психостимуляторами не рекомендуется, ввиду их потенциальной аритмогенности и непредсказуемости фармакодинамических взаимодействий с ПАВ. Таким образом, при лечении ажитации и психотических симптомов использование высоких доз бензодиазепинов наиболее предпочтительно.

Хроническая серотонинергическая кардиотоксичность

Здесь мы коснемся некоторых аспектов серотонинергической кардиотоксичности, связанных с 5-HT2B подтипом серотониновых рецепторов, поскольку некоторые ПАВ являются их прямыми агонистами (см. табл. 3). 5-HT2B подтип серотониновых рецепторов экспрессируется, в частности, интерстициальными клетками клапанов сердца. В данной связи стоит вспомнить печальный опыт применения фенфлурамина – анорексигенного средства – селективного стимулятора высвобождения серотонина и агониста 5-HT2B рецепторов. Длительное применение фенфлурамина зачастую приводило к необратимой деформации клапанов сердца. Активный метаболит фенфлурамина – d-норфенфлурамин – имеет высокое сродство к 5-НТ2В рецепторам (Ki = 27 нМ) c максимальной эффективностью агонизма Emax = 96%. ED50 для DAT, SERT и NET составляет 924 нМ, 59,3 нМ и 72,7 нМ соответственно. Активация данного подтипа серотониновых рецепторов вызывает пролиферацию интерстициальных клеток клапанов сердца, приводя к их уплотнению и деформации. Помимо фенфлурамина значимым агонизмом в отношении 5-HT2B рецепторов обладают перголид, каберголин и метисергид, для которых также установлено увеличение частоты возникновения приобретенных пороков сердца при длительном применении. Кроме того, показано увеличение распространенности пороков сердца среди лиц, периодически (по выходным) употребляющих MDMA на протяжении нескольких лет, что, по-видимому, связано с агонизмом MDA (метаболита MDMA) к 5-HT2B рецепторам. EC50 (R-, S)-MDA для 5-HT2B рецептора составляет 250 нМ, а Emax – 80%. В исследовании Iversen et al. (2013) профиля рецепторного связывания и активности 14 образцов новых ПАВ обнаружено, что 5-APB, 6-APB и 5-IAI обладают высоким сродством к 5-HT2B рецепторам и являются их полными агонистами. Не исключено, что субмикромолярная аффинность мефедрона (Ki = 739 нМ), MDAT и других ПАВ к 5-HT2B рецепторам также может иметь клиническое значение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многообразие новых психоактивных веществ, относящихся к различным клинико-фармакологическим группам и включающим, помимо приведенных в данном обзоре, дизайнерские каннабиноиды, серотонинергические галлюциногены, диссоциативные анестетики, дизайнерские опиоиды, бензодиазепины и другие новые психоактивные соединения, предлагаемые под видом «солей для ванн», «подкормки для растений» и других продуктов бытовой химии «не для употребления человеком», является общемировой проблемой. Вывод в оборот новых, практически неизученных, возможно даже на животных, соединений, таит в себе большую угрозу здоровью потребителей и, возможно, их потомства, поскольку в процессе дизайна новых ПАВ вряд ли ставится задача исследования их взаимодействия с нецелевыми (off-target) фармакодинамическими мишенями, что делает вероятным появление соединений (или примесей) с высоким мутагенным, канцерогенным и тератогенным потенциалом.

Введение понятия «производного» наркотических и психотропных средств, подразумевающего аналогичную ответственность за участие в обороте соединений из соответствующего перечня контролируемых, в молекуле которых один или несколько атомов водорода замещены на атомы галогенов, некоторые одновалентные заместители или мостиковые двухвалентные заместители (полный перечень критериев см. в Приложении к исх. ЭКЦ МВД РФ No 37/24-6968 от 25.11.2010), значительно ограничило возможности оборота соединений за пределы позиций, непосредственно перечисленных в Перечне наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации. Тем не менее, невозможно исключить появление новых соединений принципиально иной химической структуры, таящих в себе не меньший, а возможно и больший риск для здоровья их потребителей.

Читать в pdf

Редакция

Мы в соцсетях