Аддиктология. Наркология. Алкоголизм. Зависимости.

Дисульфирам в терапии болезней зависимости

Автор: Винникова М.А.

В обзоре представлены наиболее полные данные о результатах клинических исследований эффективности и безопасности использования Дисульфирама при алкогольной и других зависимостях, а также при сочетании наркологической и психической патологии. Затронута проблема поддержания комплаенса у больных наркологического профиля. Проведен анализ эффективности Дисульфирама в сравнении с другими специфическими лекарственными средствами. Представлены данные о фармакологических свойствах, механизме действия, лекарственных взаимодействиях Дисульфирама. Описан алгоритм применения Дисульфирама и дисульфирам-алкогольная реакция.

Алкоголизм в России: эпидемиологические данные

Проблема распространенности алкоголизма в России стоит довольно остро немного ниже. Несмотря на тенденцию к снижению, тем не менее, цифры общей заболеваемости сохраняются высокие.

Ущерб от алкоголя представляет собой значительное экономическое бремя для отдельных лиц, семей и государства в целом. Экономический ущерб связан со значительными медицинскими расходами, снижением производительности труда, повышением смертности, связанной с алкоголизмом: убийства, самоубийства, преждевременная смертность от цирроза, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, панкреатита, болезней органов дыхания и некоторых других.

В связи с этим, вопросы терапии алкогольной зависимости также являются актуальными и приоритетными.

В контексте основной цели проводимого анализа более подробно остановимся лишь на биохимических предпосылках алкогольной болезни.

Потребление алкоголя, по-видимому, имело место еще на заре развития человеческой цивилизации: в дикой природе многие животные едят перезрелые бродящие фрукты и ягоды, содержащие спирт, и нет оснований полагать, что наши предки были трезвым исключением. Потребление спиртных напитков уже много веков назад являлось элементом человеческой культуры. Весьма закономерно, что в ходе эволюции у нас (людей) выработался целый ряд ферментов, эффективно перерабатывающих алкоголь.

Два ключевых фермента в метаболизме алкоголя – это алкогольдегидрогеназа, превращающая обыкновенный спирт в токсичный ацетальдегид, и ацетальдегиддегидрогеназа, превращающая ацетальдегид в безвредную уксусную кислоту, которая легко выводится из организма через почки.

Около 30 лет тому назад американский ученый Р.Уильямс сформулировал гипотезу, что восприимчивость человека к спиртным напиткам может зависеть от некоторых особенностей обмена веществ. По его мнению, присущая всякому организму наследственно обусловленная биохимическая индивидуальность у некоторых людей может проявляться в нарушении синтеза одного или нескольких ферментов. Это вызывает изменение обмена – организм не может полностью использовать те или иные питательные вещества. В нем возникает недостаток некоторых аминокислот, дефицит витаминов, а это не может не сказаться на деятельности нервных центров гипоталамуса, контролирующих питание. В результате и может возникнуть повышенная потребность организма в алкоголе – веществе, в котором при нормальном обмене организм не нуждается. Гипотеза Уильямса нашла некоторое подтверждение в опытах на животных. Снижение калорийности питания на 50%, недостаток витаминов группы В, некоторых гормонов, отравление четыреххлористым углеродом или введение инсулина вызывали у мышей и крыс заметную тягу к алкоголю (которая закреплялась генетически и даже усиливалась у потомства), а введение женских половых гормонов, наоборот, уменьшало ее. К сожалению, объяснить химический механизм взаимосвязи между этими нарушениями питания и влечением к алкоголю весьма трудно именно из-за разнообразия причин, способных вызывать одни и те же последствия.

Крупный исследователь биохимических предпосылок алкоголизма Д. Лестер придает большое значение одной из стадий метаболизма алкоголя в организме – его окислению в уксусную кислоту. Известно, что на ранних этапах эволюции жизни алкоголь играл важную энергетическую роль: фермент алкогольдегидрогеназа окислял его до уксусного альдегида, который превращался в важный метаболит – «активный ацетил». Этот промежуточный продукт обмена веществ, как и АТФ, может служить источником энергии и участвует в синтезе незаменимых для организма соединений. «Пережитком» этих далеких времен, возможно, и является сама алкогольдегидрогеназа, которая содержится в организме животных и человека в необъяснимо большом количестве (маловероятно, чтобы в эволюционном развитии обмена веществ было предусмотрено изобретение человеком алкогольных напитков). Нервная система таких первых организмов была еще очень примитивна, и поэтому на ней не сказывалось побочное действие алкоголя, связанное с отравлением нервных клеток. Однако с развитием нервной системы, а затем и головного мозга, с повышением чувствительности нервных клеток к алкоголю организмы оказались вынужденными искать ему замену. Место алкоголя в этих процессах заняла уксусная кислота. Но у некоторых людей новый путь синтеза «активного ацетила» может в результате наследственных изменений нарушаться. В этом случае организм начинает покрывать недостаток активного ацетила старым способом – за счет алкоголя. Так возникает потребность в алкоголе и влечение к нему. Это еще один возможный механизм, имеющий право быть, развития алкоголизма.

У людей могут присутствовать разные варианты (аллели) генов, кодирующих ферменты метаболизма этанола. Не вдаваясь в подробности, назовем возможные варианты алкогольдегидрогеназы (АДГ, ADH) — «быстрый» и «медленный». «Быстрый» вариант ADH способен почти в 90 раз быстрее перерабатывать этанол в ацетальдегид. В результате содержание алкоголя в крови поднимается медленно, человек почти не пьянеет, меньше привыкает к алкоголю. С другой стороны, образуется больше ацетальдегида, отравляющего организм.

Ацетальдегиддегидрогеназа (АЛДГ, ALDH) бывает «активная» и «неактивная». «Активная» ALDH эффективно разрушает ацетальдегид, а «неактивная» делает это очень медленно. Если у человека «быстрая» ADH и «неактивная» ALDH, то даже небольшое количество спирта моментально превращается в ацетальдегид, который значительное время сохраняется в крови. У таких людей похмелье может наступать не к утру, а вскоре после потребления спиртного, поэтому алкоголь доставляет им мало удовольствия и среди них практически не бывает алкоголиков.

По данным некоторых научных исследований, среди людей с двумя копиями генов «быстрой» ADH и «неактивной» ALDH более чем в 90 раз реже встречаются больные алкоголизмом, чем среди людей с «медленными» и «активными» вариантами этих ферментов соответственно.

Таким образом, можно сказать, что «неактивная» ALDH выступает в роли природного защитного механизма от алкоголизма, способствуя преждевременному похмелью.

Накопление ацетальдегида в организме сопровождается значительным понижением АД, покраснением кожи, ощущением жара в лице и верхней части туловища, чувством стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове, сердцебиением, чувством страха, иногда ознобом и др.

Практически все негативные последствия от потребления алкоголя наступают от его больших доз: нехватка глюкозы, потеря памяти, разрушение эритроцитов — токсичное действие ацетальдегида.

Интересно, что ацетальдегид — значительная часть дыма табака. В научных исследованиях была продемонстрирована синергическая связь ацетальдегида с никотином, увеличивающая появление зависимости от табака, особенно у молодёжи.

Ацетальдегид предположительно является канцерогеном для человека. Существует достаточно доказательств канцерогенности ацетальдегида в экспериментах на животных. Популяционные исследования также подтвердили эти факты в отношении людей. В результате исследования 818 алкоголиков ученые пришли к выводу, что те пациенты, которые подвергались действию ацетальдегида в большей степени, подвержены большему риску развития рака верхней части ЖКТ и печени.

Метаболизм этанола и ацетальдегида к настоящему времени уже хорошо изучен как в лабораторных условиях на животных, так и в организме человека.

В одном из таких исследований было высказано интересное предположение, что ацетальдегид может оказывать и противоположные гедонические эффекты в зависимости от локализации его накопления. Накопление ацетальдегида в периферической крови, главным образом, связано с развитием неприязни к употреблению алкоголя. Однако при центральном действии (то есть, на мозговые структуры) ацетальдегид может действовать на так называемую систему подкрепления, способствуя повышенному употреблению спиртных напитков.

 Характеристика Дисульфирама

Сенсибилизирующие ЛС – средства, при применении которых развивается повышенная чувствительность (сенсибилизация) к алкоголю и его непереносимость (интолерантность) в случаях попадания алкоголя в организм.

Представителями данной группы препаратов являются: Дисульфирам (эспераль, тетурам, радотера, лидевин), Цианамид (Колме), Трихопол (метронидазол).

Фармакология Дисульфирама

80-90% Дисульфирама всасывается после приема внутрь. Несмотря на короткий период полувыведения, который обусловлен быстрым метаболизмом препарата в печени, Дисульфирам действует долго. Это связано с тем, что он необратимо ингибирует некоторые ферменты. Наиболее важный из этих ферментов — АЛДГ. При ингибировании этого фермента Дисульфирамом концентрация ацетальдегида возрастает в 5-10 раз. При приеме внутрь может наблюдаться «металлический» или подобный чесноку (garlic-like) привкус во рту.

 

Помимо АЛДГ Дисульфирам ингибирует микросомальные ферменты печени, нарушая тем самым метаболизм некоторых ЛС (таблица 1). Дисульфирам ингибирует еще и β-дофамингидроксилазу. Это приводит к тому, что в значительной степени снижается концентрация норадреналина и адреналина в симпатической нервной системе. Этим частично объясняется выраженный гипотензивный эффект при развитии дисульфирам-алкогольной реакции.

Процесс метаболизма алкоголя состоит из двух этапов. Этиловый спирт под действием АДГ преобразуется в ацетальдегид. Ацетальдегид же в свою очередь под действием АЛДГ преобразуется в ацетат (рисунок 1).

Механизм действия Дисульфирама

Дисульфирам превращается в организме в N,N-диэтилдитиокарбаминовую кислоту, блокирующую ионы металлов и сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в биотрансформации этанола. К этим ферментам и относится АЛДГ.

Поэтому при применении сенсибилизирующих препаратов употребление этанола становится физически невозможным из-за возникновения крайне неприятных, угрожающих здоровью состояний, связанных с накоплением ацетальдегида. Таким образом, образуется «химическая защита», противодействующая дальнейшему приему спиртного: возникает тахикардия, гиперемия, повышается потоотделение, появляются одышка, тошнота и рвота (таблица 2)

Ингибирование АЛДГ Дисульфирамом приводит к накоплению ацетальдегида, достаточному для появления описанной симптоматики. Вероятность возникновения этих явлений заставляет больных воздерживаться от приема алкоголя.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку Дисульфирам ингибирует микросомальные ферменты печени, концентрация некоторых лекарственных препаратов (например, α- или β-адреноблокаторов, антидепрессантов, нейролептиков) может повышаться, что увеличивает риск интоксикации.

Некоторые препараты усиливают дисульфирам-алкогольную реакцию. Применение таких препаратов рассматривается как относительное противопоказание для назначения дисульфирама. К препаратам, усиливающим реакцию, возникающую при сочетании дисульфирама с алкоголем, относятся ингибиторы МАО, вазодилататоры, α- или β-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты и нейролептики. Некоторые из лекарственных взаимодействий представлены в таблице 1.

Дисульфирам-алкогольная реакция

Через 5-10 минут после употребления алкоголя у больных, принимающих Дисульфирам, появляется чувство жара, затем гиперемия лица и тела, вызванные расширением сосудов. Все это сопровождается пульсирующей головной болью, потливостью, сухостью во рту, тошнотой, рвотой, головокружением и слабостью. В более тяжелых случаях возможны боли в груди, одышка, выраженная гипотензия и спутанность сознания. Зарегистрированы случаи смерти в результате приема более 500 мг (иногда меньше) Дисульфирама. Описаны случаи передозировки Дисульфирама, проявляющейся делирием с выраженными галлюцинациями, тахикардией и гипертензией. После исчезновения симптомов больные, как правило, чувствуют истощение и засыпают, после чего полностью приходят в себя.

Дисульфирам-алкогольная реакция длится от получаса до 2 часов. Продолжительность и выраженность симптомов зависит как от дозы Дисульфирама, так и от количества потребленного алкоголя. Пороговый уровень алкоголя, достаточного для наступления реакции, эквивалентен приблизительно 7 мл 100% этилового спирта. Существуют данные, что для развития дисульфирам-алкогольной реакции достаточно 5 г алкоголя. После приема Дисульфирама повышенная чувствительность к этанолу сохраняется в течение 6-14 дней, в течение которых синтезируется достаточное количество новых молекул альдегиддегидрогеназы.

Алгоритм применения Дисульфирама

Дисульфирам назначается только после купирования алкогольного абстинентного синдрома, то есть, необходимо проведение дезинтоксикационных мероприятий.

Обычно препарат принимают по 250 мг/сутки по утрам, когда легче воздерживаться от употребления алкоголя.

Если препарат вызывает сонливость, лучше принимать его на ночь. Наиболее безопасная и эффективная доза препарата не установлена. Дозы, превышающие 250 мг, вызывают тяжелые побочные эффекты. Назначение таких доз нецелесообразно. Дозы могут уменьшаться до 100 мг, если побочные эффекты не позволяют использовать более высокие дозы.

После того как доза подобрана, необходимо строго соблюдать режим приема препарата. Каждые 3-6 месяцев следует проводить общий анализ крови и оценивать функцию печени. Поскольку Дисульфирам обладает тератогенным эффектом, его не следует назначать беременным женщинам.

История препарата

Дисульфирам был синтезирован в 1946 г. Дж. Хальдом (J.Hald). Научно обоснованное использование сенсибилизирующих к алкоголю средств для лечения больных алкоголизмом началось с 1947 г., когда датский исследователь О. Martensen-Larsen установил, что тетраэтилтиурамдисульфид, применяемый при вулканизации каучука, обладает способностью сенсибилизировать организм человека по отношению к алкоголю. Им было замечено, что у рабочих цехов, использовавших в производстве это вещество, прием алкогольных напитков вызывал неприятные вегетососудистые реакции. Упомянутый датский исследователь назвал тетраэтилтиурамдисульфид «антабусом» (anti-abuse дословно означает «противостоящий злоупотреблению»). Соответственно, Дисульфирам был впервые предложен к медицинскому применению в Дании. Предполагалось, что после введения Дисульфирама в широкую медицинскую практику, проблема лечения больных алкоголизмом будет решена. Действительно, антабус оказался более эффективным, чем многие существовавшие в то время средства. С конца 40-х и начала 50-х годов начались разработки методов выработки отвращения к алкоголю с применением этого вещества. Всемирная организация здравоохранения приняла для Международной фармакопеи название «дисульфирам», «тиурам». В России этот препарат известен как Эспераль, Тетурам, Дисульфирам.

Наиболее широко в рутинной практике Дисульфирам начал использоваться с конца 60-х годов. Шествие препарата и отношение к нему проиллюстрировано даже в публицистике. Большинство исследований и публикаций того времени посвящены препарату Эспераль, которому принадлежит первенство в разработке технологии производства дисульфирама и наибольшая доказательная база по его клиническому применению. В настоящее время сенсибилизирующие к алкоголю средства по-прежнему используются, но из-за опасений вызвать известные осложнения они назначаются в меньших дозах и более короткими курсами, чем прежде. Основным препаратом этого типа остается тетурам (дисульфирам, эспераль).

Клинические исследования

Дисульфирам используется в мировой клинической практике уже более 60 лет. Этот факт, хоть и опосредованно, но свидетельствует о том, что эффективность сенсибилизирующей терапии сложно подвергнуть каким либо сомнениям. В США Комитет по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрил только три препарата для лечения алкогольной зависимости: Дисульфирам (Antabuse, Esperal), Налтрексон (Naltrexone) и Акампросат (Acamprosate).

Эффективность

В большинстве исследований, в которых изучается лекарственная терапия алкогольной зависимости, сравниваются различия в результатах лечения, оцениваемых по употреблению алкоголя недавно отказавшимися от него лицами. Сравнивают тех, кто принимал лекарственные препараты, и тех, кто получал плацебо, при этом пациентам обеих групп, как правило, проводится психосоциальная терапия. К индикаторам эффективности лечения относят длительность трезвости (количество больных, сохраняющих трезвость), продолжительность периода воздержания от алкоголя (время до рецидива). В зарубежных исследованиях таким индикатором, как правило, является уменьшение количества употребляемого алкоголя или частоты выпивок, оцениваемых по количеству дней употребления алкоголя или количеству стандартных доз алкоголя, употребляемых в течение одного дня.

На наш взгляд, воздержание от приема алкоголя является наиболее строгим критерием эффективности и потому предпочтительным. Однако и сокращение употребления алкоголя может также привести к снижению болезненности, связанной со злоупотреблением алкоголя.

В данной работе Дисульфирам оценивался преимущественно по результатам двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний. Кроме того, представлены результаты многих обсервационных открытых исследований, в которых проводилось сравнение Дисульфирама с другими сенсибилизирующими средствами, блокаторами опиатных рецепторов, а также исследования, в которых изучалось применение Дисульфирама при других психических и наркологических заболеваниях.

Дисульфирам был необычайно популярен в 50–60-е годы и провозглашался «средством излечения» от алкоголизма. Действительно, проводимые в то время исследования методологически отличались от более поздних и современных. Это вполне объяснимо, так как только в 1972 году по инициативе Арчи Кокрана были введены принципы доказательности в медицине. И совершенно естественно, что при достаточно жестком методологическом подходе к исследованиям, проведенным в более ранние сроки, они априори проигрывают. Поэтому энтузиазм в отношении эффективности Дисульфирама пошел на убыль после получения результатов более поздних исследований.

Hughes J.C. и Cook C.C.H. провели обзор 24 исследований по изучению результатов применения Дисульфирама per os и 14 с использованием имплантата в период с 1967 по 1995 год. Большинство исследований, по мнению авторов, были некорректными. Во многих исследованиях сообщалось об отсутствии значимого терапевтического эффекта Дисульфирама. Отсутствовали также убедительные данные в пользу имплантации таблеток Дисульфирама.

Тем не менее, результаты некоторых из них являются вполне обнадеживающими в отношении оценки эффективности терапии Дисульфирамом.

Так, одно из первых клинических исследований было проведено Bourne P.G. et al., в 1966 г. Исследование проводилось в условиях тюремного заключения. Выборка составила 196 больных алкоголизмом, все пациенты отличались тяжелым течением болезни и имели неудачные попытки лечения алкоголизма различными методами. Лечение Дисульфирамом проводилось в рамках порядка условно-досрочного освобождения, соответственно, препарат принимался под постоянным контролем. Около 60% больных были комплаентны терапии от 30 до 60 дней тюремного заключения, а в дальнейшем продолжали прием препарата. Полученный результат позволил предположить целесообразность использования Дисульфирама именно под контролем со стороны.

В отношении успешности контролируемого применения Дисульфирама следует упомянуть еще одно рандомизированное контролируемое клиническое исследование, проведенное Gerrein et al. (1973). В 8-недельное исследование было включено 49 пациентов, одна группа из которых принимала Дисульфирам ежедневно на амбулаторном приеме, вторая же группа принимала Дисульфирам самостоятельно, без какого либо контроля со стороны. У пациентов первой группы результат лечения был значительно более высоким.

В исследовании Azrin N. (1976) отмечалось, что специально разработанная психосоциальная программа, такая, например, как групповая реабилитационная психотерапия (ГРП, CRT) (в противовес психодинамическому подходу) в сочетании с приемом Дисульфирама под контролем также в значительной степени улучшает эффективность лечения и является, по сути, полноценной амбулаторной программой. Помимо весьма значительных различий описанного подхода в сравнении с рутинным консультированием, в этом исследовании был продемонстрирован существенный длительный последующий период (2 года), в течение которого были сохранены улучшения. В другом, более позднем исследовании автора показано, что почти все пациенты (общая выборка составляла 43 пациента с алкоголизмом), которым был рекомендован прием Дисульфирама, прекратили лечение в течение 3 месяцев, так как отсутствовал контроль за приемом ЛС третьей стороной. В то время как в группе пациентов, где осуществлялся контроль за приемом Дисульфирама (в этом исследовании контроль осуществлялся женами больных), наблюдалось практически 100% воздержание от приема алкоголя в течение 6 месяцев.

Заслуживает внимание работа Chick J. et al. (1992), которые проводили рандомизированное плацебо-контролируемое испытание с участием 126 пациентов с алкогольной зависимостью, в случайном порядке получавших либо Дисульфирам под контролем, либо плацебо. Через шесть месяцев катамнестического наблюдения среднее увеличение количества «трезвых» дней составило 100 в группе Дисульфирама, и 69 в группе плацебо. Употребление алкоголя сократилось на 70–80% в группе, принимавшей Дисульфирам, по сравнению с 50% в группе, получавшей плацебо. 55% испытуемых придерживались требований протокола испытания, что свидетельствует о высоком комплаенсе. Важно подчеркнуть, что пациенты были осведомлены о проводившемся лечении. В данной работе был поставлен весьма важный вопрос о необходимости поддержки и контроля со стороны ближайшего окружения, что в действительности является важным фактором в обеспечении и формировании стабильной и длительной ремиссии. Таким образом, в данном исследовании была продемонстрирована значимая эффективность Дисульфирама. Значительное снижение ГГТ (гаммаглютамилтрансферазы) в группе, получавшей Дисульфирам в сравнении с плацебо, позволяет объективизировать полученный результат.

Gerber M. et al. изучал качество жизни (КЖ, QoL) и функции печени в группе из 20 пациентов с алкоголизмом, которые получали Дисульфирам под наблюдением. КЖ и функции печени оценивались в начале исследования и через 6 месяцев терапии. В качестве контрольной группы выступали добровольцы соответствующего пола, возраста и социального статуса. В начале исследования КЖ и функции печени у больных алкоголизмом были значительно хуже, чем у добровольцев (ANOVA p<0,01). Однако за 6 месяцев лечения вернулись к норме такие показатели, как уровень билирубина, ГГТ и корпускулярный объем.

Carroll K.M. et al. (1998) было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование на 122 алкоголизмом и кокаиновой зависимостью. Основной целью исследования являлось сравнение различных психотерапевтических методов: когнитивной поведенческой терапии (CBT, КПТ) – 1я группа, упрощенной программы «12 шагов» – 2-я группа и рутинного психологического консультирования – 3-я группа в сочетании с Дисульфирамом. Контроль приема Дисульфирама осуществлялся медсестрой дважды в первый месяц терапии и еженедельно в последующем.

Полученные результаты показали, что в 1-й группе (CBT/Дисульфирам) наблюдался самый высокий уровень удержания: в среднем, 8,8 недель. Средний уровень удержания получен в 3-ей группе (психологическое консультирование/Дисульфирам): в среднем, 8,4 недели. Наиболее низкий результат наблюдался во 2-й группе (программа «12 шагов»/Дисульфирам): в среднем, 8 недель. Кроме того, было сделано наблюдение, что Дисульфирам оказывает существенное влияние на сокращения потребления кокаина даже у пациентов, которые не имеют сопутствующие злоупотребление алкоголем.

Наиболее показательным в отношении оценки эффективности действия Дисульфирама является контролируемое ослепленное многоцентровое исследование, проведенное Fuller R.K. et al, (1986). В этом самом крупном исследовании участвовало 605 мужчин, которые в случайном порядке были распределены в три группы, одна из которых (202 человека) получала 250 мг Дисульфирама, вторая группа (204 человека) получала 1 мг Дисульфирама (фармакологически неактивная доза), а в третьей группе проводилось психосоциальное консультирование (199 человек) без приема Дисульфирама. Оценка состояния пациентов проводилась раз в два месяца, исследование длилось 1 год. Для подтверждения отчетов пациентов использовались опрос родственников (или близкого окружения), анализы крови и мочи на содержание этанола. В целом не было значительных различий между группами в длительности полного воздержания от алкоголя. Однако в группе, получавшей 250 мг Дисульфирама было значительно меньше количества дней употребления алкоголя («пьяных дней»): (49,0 +/-8,4) в сравнении с 1-мг Дисульфирама (75,4 +/-11,9) или отсутствия Дисульфирама (86,5 +/-13,6). Авторы сделали вывод, что Дисульфирам является эффективным ЛС в отношении снижения частоты пития после рецидива, но не улучшает и не способствует поддержке абсолютного воздержания от алкоголя. Таким образом, результаты данного исследования нуждаются в корректном анализе.

В другом контролируемом исследовании в котором участвовало 128 пациентов, также показано, что Дисульфирам не превосходит плацебо по способности вызывать полный отказ от употребления алкоголя или длительное воздержание, улучшать работоспособность и социальное функционирование. Однако в дозах 250 мг/сут препарат увеличивает интервалы между употреблением алкоголя. Возможно, этот умеренный эффект в конце концов уменьшает медицинские последствия алкоголизма

Исследования М.Schuckit (1985 г.) показали, что использование Дисульфирама ведет к умеренному уменьшению интенсивности пьянства, но не оказывает влияния на количество случаев полного отказа от алкоголя. Было исследовано 348 больных алкоголизмом, которые в ходе исследования они были разделены на 2 группы: 1-я группа включала 172 пациента, которые высказали согласие на прием Дисульфирама в качестве основного средства терапии; 2-я группа – 176 пациентов, которые оставались в программе, но отказались принимать Дисульфирам. Следует уточнить, что клинико-динамические характеристики заболевания изначально были одинаковыми в двух группах. В ходе катамнестического наблюдения в течение 1 года было выявлено, что пациенты, принимавшие Дисульфирам, имели более качественную социальную адаптацию: более высокий финансовый доход, были чаще семейные, в меньшем проценте случаев наблюдались проблемы с законом, а также пили реже, чем пациенты 2-й группы. Автор сделал вывод, что терапия Дисульфирамом позволяет достичь социальной стабильности, а также уменьшить количество «пьяных дней».

Таким образом, данные этого исследования созвучны с исследованиями Fuller R.K. et al,(1979, 1986).

Можно сделать предварительный вывод о том, что Дисульфирам более эффективен в тех случаях, когда больные сохраняют работоспособность и социальную адаптацию, имеют высокую степень мотивации к воздержанию от алкоголя и социальную (семейную) поддержку. Несомненно, что эффективность терапии определяется постоянным приемом лекарства, в связи с чем важна работа с пациентами, направленная на повышение комплаенса.

С другой стороны, такие больные отличаются более мягким течением алкогольной зависимости, соответственно, имеют наилучший прогноз независимо от проводимого лечения. Поэтому, остается неясным, каков реальный вклад терапии Дисульфирамом в этих случаях.

В противовес этому существуют сравнительные исследования, которые показывают эффективность Дисульфирама у больных с тяжелым течением алкогольной зависимости.

Было проведено обсервационное открытое клиническое исследование, в котором использовался Дисульфирам у 29 больных с   неудовлетворительными результатами предшествующей терапии. Пациенты отличались безремиссионным течением алкогольной зависимости. Сравнивались результаты проводимой терапии и предшествующего лечения тех же больных. Следует учесть, что в данном исследовании Дисульфирам применялся в составе комплексной терапии. Длительное (в течение года) применение противорецидивной терапии позволило достичь стабильной ремиссии у 12 (41%) больных. Установлено, что применение Дисульфирама способствует стабилизации ремиссии, предотвращает развитие рецидива алкоголизма после единичного «срыва». Показана важность назначения Дисульфирама в сочетании с психофармакологическими средствами, снижающими патологическое влечение к алкоголю (антидепрессанты, антиконвульсанты-нормотимики, нейролептики с седативным компонентом действия и др.), и необходимость постоянного контроля приема сенсибилизирующего препарата со стороны близких больного. Есть результаты зарубежных исследований, созвучные с приведенным.

К сожалению как это часто происходит после публикации влиятельных документов или статей, в последующем исследователи и авторы игнорируют другие исследования и результаты, даже если эти результаты позволяют более точно судить об эффективности препарата или метода лечения.

Так, например, произошло с исследованием Fuller et al., которое очень часто обсуждается в обзорах, научных статьях в связи с тем, что исследование, действительно, имеет тщательный дизайн, четкий методологический подход.

К сожалению, не учитывается, что в данном исследовании Дисульфирам принимался без какого либо контроля, что в значительной степени исказило полученный результат и сделало его, можно сказать, неприемлемым для практической наркологии. К тому же, авторами не учитывается и временной фактор. Например, в то время, когда Fuller et al. проводили этот исследование, использование Дисульфирама без контроля являлось рутинной практикой. Однако в более поздних обзорах стало указываться, что Дисульфирам, принимаемый под контролем, является эффективным средством для лечения алкоголизма. А в достаточно свежих мета-анализах указывается на то, что для больных алкголизмом более специфичными являются две психотерапевтические программы: групповая реабилитационная психотерапия (CRT) и бихевиоральная семейная (супружеская) психотерапия, которые проходят только в сочетании с приемом Дисульфирама под контролем.

Многие врачи и больные убеждены, что Дисульфирам является действенным средством, еще и психологически удерживающим от употребления алкоголя. Обычная доза дисульфирама — 250 мг/сутки. Но она может колебаться от 125 мг до 1000 мг в зависимости от возникающих побочных явлений и формирования терапевтической реакции. Некоторые больные принимают Дисульфирам только тогда, когда существует высокий риск рецидива, другие — постоянно. Есть данные, свидетельствующие о том, что прием Дисульфирама под непосредственным наблюдением врача повышает его эффективность.

Несмотря на различия в результатах клинических исследований, тем не менее, ведущими национальными ассоциациями, занимающимися проблемами зависимости, Дисульфирам рекомендуется для применения в терапии алкоголизма, при этом подчеркивается, что наиболее эффективным является комплексный подход: сочетание лекарственной терапии и бихевиоральных подходов.

Результаты крупных многоцентровых и рандомизированных контролируемых исследований указали на ограниченную «полезность» Дисульфирама, связанную с несоблюдением комплаенса больными. И только осуществление контроля за приемом препарата и психотерапевтическое воздействие позволяют в значительной степени повысить эффективность терапии. С целью улучшить соблюдение режима терапии (комплаенса) была разработана форма имплант Дисульфирама. Однако имплантаты не привели к желаемым результатам во многом из-за неспособности поддерживать адекватную постоянную дозировку Дисульфирама в организме.

Препарат до сих пор успешно используется в лечении хронического алкоголизма во многих странах. В настоящее время в медицине чаще стал использоваться междисциплинарный подход к лечению. И во многих случаях Дисульфирам выступает уже как составная часть необходимого лечения алкогольной зависимости у больных соматической патологией.

Это демонстрирует одно из проведенных в Скандинавии мультицентровых рандомизированных исследований больных с хирургической патологией. Одна из вторичных целей исследования заключалась в выяснении отношения пациентов к терапии алкоголизма перед хирургическим вмешательством. Все участвующие в исследовании пациенты дали согласие на интервьюирование по поводу алкогольных проблем. Важно подчеркнуть, что прием Дисульфирама являлся неотъемлемой частью этого предлагаемого лечения.

Или, например, исследование Tоnnesen H. et al., (1999), которое проводилось на 42 больных, которым требовалось хирургическое вмешательство и которые ежедневно употребляли алкоголь. Эти больные были разделены на 2 группы, одна из которых принимала Дисульфирам в течение месяца перед операцией, а вторая группа – нет.   Все пациенты, получающие Дисульфирам, полностью воздерживались от приема алкоголя в течение всего периода исследования, и как следствие, имели значительно меньше послеоперационных осложнений: 31% в сравнении с 74% (p<0,02) в контрольной группе [84]. Краткая характеристика основных клинических исследований представлена в таблице 3.

Безопасность

Существует достаточно много данных о побочных эффектах Дисульфирама и к настоящему времени о них достаточно хорошо известно практикующим врачам.

В первую очередь, речь идет о лекарственно-индуцированных заболеваниях печени. Лекарственно-индуцированные заболевания печени – наиболее значимая проблема побочного действия лекарств. Среди госпитализированных больных частота лекарственно-индуцированных заболеваний печени составляет примерно 1:1000.
Лекарства, вызывающие повреждение печени, можно разделить на 2 группы: препараты с предсказуемым гепатотоксическим эффектом (прямые гепатотоксины) и с непредсказуемым гепатотоксическим эффектом (идиосинкразическая реакция), который может проявляться при применении их в обычных терапевтических дозах. Морфологическим отражением является некроз и/или холестаз. Дисульфирам относится ко второй из них.

Есть сведения, что Дисульфирам может служить причиной развития фульминантной печеночной недостаточности (ФПН). Однако указывается на то, что в качестве такой (лекарственно-индуцированной) причины ФПН Дисульфирам выступает редко.

В результате использования Дисульфирама может развиваться токсический идиосинкразический гепатит или острый гепатит.

Во многих исследованиях был продемонстрирован риск развития осложнений, связанных с приемом Дисульфирама – гепатитов, полиневритов, антабусных психозов, возможность индивидуальной непереносимости препарата.

Второй вопрос – это побочные эффекты, которые способен вызывать Дисульфирам без попыток употребления алкоголя. Наиболее часто наблюдается сонливость, проходящая без какого-либо вмешательства или устраняемая назначением препарата в вечернее время; у 25% пациентов наблюдается повышение показателей ферментов печени. Смерть от печеночной декомпенсации, вызываемой дисульфирамом, встречается с частотой 1 на 30 тыс. пациентов в год.

Дисульфирам противопоказан пациентам с ишемической болезнью сердца и беременным. Рекомендуется избегать его назначения пациентам с цереброваскулярными заболеваниями, диабетом, когнитивными нарушениями и психическими расстройствами.

Хотя следует отметить, что во многих исследованиях была продемонстрирована относительная безопасность использования Дисульфирама, например, при шизофрении.

В отношении развития возможных неблагоприятных реакций на фоне приема Дисульфирама вызывает интерес исследование, проведенное Mane P. et al. (2011). Дизайн исследования был основан, главным образом, на вопросниках, представленных пациентам для заполнения. Общее количество больных составило 50 человек, получавших лечение Дисульфирамом, при этом 27 из них находились на стационарном лечении. Длительность исследования составила 2 месяца. Неблагоприятные побочные реакции (НПР, ADR, adverse drug reactions) были разделены на 3 категории: часто встречающиеся, умеренно встречающиеся и редкие. К часто встречающимся были отнесены: сонливость, головная боль, усталость (47 пациентов), металлический /чесночный привкус во рту (37 пациентов), снижение сексуальной способности наблюдалось у 19 пациентов. К умеренно встречающимся реакциям были отнесены снижение памяти (14 пациентов) и потемнение мочи (10 пациентов).

В ходе исследования также были диагностированы такие расстройства, как желтуха (4 пациента), серьезные аллергические реакции (3 пациента) и токсическое поражение печени (6 пациентов). Таким образом, часто встречающиеся побочные реакции при приеме Дисульфирама наблюдались практически в 100% случаев, умеренно встречающиеся – 78%, а редкие – в 24%. Кроме того, были зарегистрированы единичные случаи алопеции и депрессии, что в общей сложности составило 6% больных из общей выборки.

Довольно редко, но использование Дисульфирама может привести к развитию периферической невропатии. При этом важно учитывать, что развитие этого грозного осложнения дозозависимо и никогда не происходит при использовании доз ниже 250 мг в сутки. До настоящего времени патогенез данного осложнения плохо изучен.

Использование Дисульфирама при других видах зависимости

В последние годы все чаще появляются сообщения о целесообразности назначения Дисульфирама при зависимости от других ПАВ и в первую очередь при кокаинизме. Считается, что Дисульфирам может быть эффективным фармакологическим средством и при злоупотреблении кокаином у лиц с опиоидной зависимостью. Этот эффект Дисульфирама можно объяснить его способностью ингибировать β-дофамингидроксилазу, что приводит к появлению избыточного количества свободного дофамина и сокращению синтеза норадреналина. Поскольку кокаин является мощным ингибитором обратного захвата катехоламинов, Дисульфирам может снижать влечение к кокаину.

Таким образом, в настоящее время показания к применению Дисульфирама расширились и сегодня включают не только алкогольную зависимость, но и зависимость от кокаина, сочетанное употребление кокаина и алкоголя. Достаточно частая зарубежная практика – сочетание Дисульфирама с метадоновыми/бупренорфиновыми программами лечения больных с сочетанным употреблением алкоголя и опиатов. Дисульфирам используется в различных сочетаниях аддиктивных состояний и назначается даже беременным женщинам.

Дисульфирама при двойном диагнозе

Безопасность и эффективность применения специфических ЛС (например, таких как Дисульфирам, Налтрексон, др.), в популяции больных психическими расстройствами и алкогольной зависимостью является важным клиническим вопросом. Такие больные с двойным диагнозом составляют достаточно большую долю пациентов, обращающихся за наркологической помощью. Но как раз эта группа больных, как правило, исключается из клинических исследований, имеющих целью лечение алкогольной зависимости. Все это определяет тот факт, что в настоящее время проведено очень мало контролируемых исследований по изучению такой распространенной и сложной проблемы, как двойной диагноз.

Клинических исследований, посвященных использованию Дисульфирама у больных с коморбидной психической патологией, очень мало. В более ранних статьях указывалось, что Дисульфирам может ускорять или ухудшить течение психоза у больных шизофренией, в то время как в других работах указывалось на то, что Дисульфирам может вполне безопасно применяться у пациентов с сопутствующей психической патологией.

В одной из работ указывалось на то, что Дисульфирам может вызывать обострение психотической симптоматики у алкоголиков, страдающих шизофренией. Однако существуют и прямо противоположные данные. Так, Mueser K.T. et al. (2003) провел ретроспективное исследование, в котором участвовали 33 пациента, страдающих алкогольной зависимостью и шизофренией или шизоаффективным расстройством. Результаты исследования показали, что Дисульфирам не вызывает обострения психотической симптоматики. Важно подчеркнуть, что в течение 3-летнего катамнестического наблюдения уменьшение употребления алкоголя в течение года отмечалось у 64% больных, а в течение 2-х лет – у 30% больных.

К одному из наиболее методологически правильных и строгих по дизайну можно отнести исследование Petrakis I. L. et al. (2005).

Начальную выборку составили 567 пациентов, однако рандомизированы из них только 254 пациента, у 178 из которых был установлен диагноз большой депрессивный эпизод, у 109 – посттравматическое стрессовое расстройство, у 19 – шизофрения или шизоаффективный психоз, у 57 – паническое расстройство, у 49 – биполярное расстройство с психотическими симптомами, 50 пациентов были зависимы еще и от кокаина. Пациенты получали лечение, связанное с психическим заболеванием (антипсихотики), все пациенты получали психотерапевтическое лечение. В отношении терапии алкогольной зависимости пациенты были распределены на 4-е группы: 1ая группа принимала налтрексон, 2-я — плацебо, 3-я дисульфирам и налтрексон, 4-я дисульфирам и плацебо. Исследование длилось 12 недель.

Результаты исследования показали, что во всех группах в значительной степени сократились психопатологические проявления, такие как депрессия, тревога, индекс тяжести зависимости, межличностные нарушения, соматизация, обсессивно-компульсивные расстройства, фобии, параноидное мышление.

У пациентов с психотическими расстройствами и алкоголизмом отмечено уменьшение тяжести проявлений алкоголизма, если они принимали Налтрексон или Дисульфирам, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, в группе, получавшей Налтрексон и Дисульфирам, был получен значительно более низкий балл параноидного мышления в сравнении с плацебо (р<0,02). Пациенты, получавшие Дисульфирам, выгодно отличались от других групп по шкалам обсессивно-компульсивных расстройств и фобии (р<0,02), но по шкале депрессии наблюдался ее более высокий уровень по сравнению с другими группами (р<0,01), и был выше балл индекса тяжести зависимости (р<0,05), также в сравнении с другими группами.

Однако, при сравнении непсихотических и психотических форм психической патологии, было выявлено, что больные с психозами чаще срывались: 38% по сравнению с 23% непсихотических расстройств; чаще выпивали, употребляя большие дозы алкоголя. В результате проведенного исследования были сделаны выводы о хорошем терапевтическом эффекте при сочетании психиатрического и наркологического лечения. Исследователи уточнили, что при использовании активных ЛС (Дисульфирам, Налтрексон), результат в отношении поддержания трезвости был лучше в сравнении с плацебо.

Интересно, что сочетанное использование Дисульфирама и Налтрексона не показало преимуществ перед самостоятельной терапией этими препаратами. Дисульфирам показал некоторые весьма удивительные (по словам авторов) эффекты в отношении влияния на влечение к алкоголю. А использование этих препаратов было оценено как безопасное, так как не наблюдалось каких либо нежелательных реакций и побочных эффектов. В общей сложности, включая все 4 группы, 177 пациентов (69,7%) воздерживались от приема алкоголя на протяжении всего периода исследования, что можно рассматривать как весьма обнадеживающий результат.

Сравнение с Дисульфирама с Налтрексоном и Акампросатом

О том, что Дисульфирам может повышать эффективность терапии при сочетанном использовании специфических лекарственных средств, писали еще 40 лет назад, однако не во всех позднее проведенных исследованиях подтвердились данные результаты.

Все большее внимание исследователей привлекает возможность сочетанного применения Дисульфирама с иными средствами для лечения алкогольной зависимости, например с блокаторами опиатных рецепторов.

Налтрексон и другие μ-опиоидные антагонисты существенно снижают потребление этанола в экспериментах на животных. У людей блокаторы опиатных рецепторов уменьшают выраженность эффекта удовольствия от употребленного этанола, в результате чего может снижаться патологическое влечение к алкоголю, увеличивается период воздержания от него. Однако первые контролируемые испытания сочетанного использования Дисульфирама и Налтрексона не выявили существенного усиления противорецидивной антиалкогольной активности.

Вполне возможно, этот несколько обескураживающий результат обусловлен тем, что данные испытания проводились с участием пациентов, имеющих выраженные, коморбидные по отношению к алкогольной зависимости психические расстройства. Интенсивные клинические исследования в данном направлении продолжаются.

De Sousa A., De Sousa A. (2004) было проведено сравнительное исследование эффективности Дисульфирама и Налтрексона. В исследовании участвовало 100 больных с алкогольной зависимостью, которые в течение года принимали Дисульфирам или Налтрексон. Полностью закончили исследование 97 пациентов. 86% пациентов сохраняли трезвость в группе, получавшей Дисульфирам по сравнению с 44% пациентами, получавшими Налтрексон. (p = 0,0009). Однако авторы указывают на то, что у пациентов, получавших Налтрексон, влечение к алкоголю было ниже, чем у пациентов, получавших Дисульфирам.

Интересным для анализа являются исследования, в которых сравнивалась эффективность Дисульфирама, Акампросата и Налтрексона. Так, например, в одном из таких исследований с участием 46 пациентов сравнивалась эффективность применения Дисульфирама под контролем и Акампросата. Анализ результатов исследования показал, что пациенты, принимавшие Дисульфирам под контролем, имели более высокие результаты комплаенса в сравнении с пациентами, которые принимали Акампросат самостоятельно.

Эффективность Дисульфирама рассматривалась в сравнении с Налтрексоном у людей, которые злоупотребляли алкоголем и кокаином. В ходе 12-ти недельного исследования 18 пациентов были рандомизированы на две группы, получавшие Дисульфирам или Налтрексон. Условием соблюдения протокола являлся еженедельный патронаж медсестры. Рецидивирование было высоким в двух группах, но в группе, получавшей Дисульфирам, результаты были лучше.

Заключение

Как показывает проведенный анализ, сенсибилизирующие ЛС, а в частности, использование Дисульфирама в программах лечения больных алкогольной зависимостью до настоящего времени является одним из эффективных подходов. Но для того, чтобы терапия была эффективной, необходим комплексный подход и учет многих факторов, таких как полноценная сопровождающая психотерапевтическая программа, контроль за приемом ЛС, понимание больным последствий употребления алкоголя на фоне лечения Дисульфирамом. Кроме того, врачу необходимо дифференцированно подходить к выбору терапии, так как не у всех контингентов больных возможно одинаково успешное применение Дисульфирама.

Следует подчеркнуть, что лекарственная терапия больных с алкогольной зависимостью повышает их качество жизни, снижает заболеваемость и смертность в целом. Однако вопрос остается открытым в отношении продолжительности лечения, сопутствующей реабилитационной терапии, индивидуальных показаний для конкретных лекарственных средств и экономической эффективности проводимого лечения.

 

Редакция

Мы в соцсетях